G canal del ión de la proteína-gated

G canales del ión de la proteína-gated se refieren a una familia de canales del ión transmembrane en neuronas y atrial myocytes que son directamente gated por proteínas G.

Descripción de mecanismos y función

Generalmente, G canales del ión de la proteína-gated son canales del ión específicos localizados en la membrana plasma de células que son directamente activadas por una familia de proteínas asociadas. Los canales del ión tienen el movimiento selectivo en cuenta de ciertos iones a través de la membrana plasma en células. Más expresamente, en neuronas, junto con transportadores del ión, son responsables de mantener el declive electroquímico a través de la célula.

G proteínas son una familia de proteínas intracelulares capaces de mediar la señal transduction caminos. Cada proteína G es un heterotrimer de tres subunidades: α-, β-, y subunidades γ-. El α-subunit (G) típicamente liga la proteína G a una proteína del receptor transmembrane conocida como un G receptor conectado a la proteína o GPCR. Esta proteína del receptor tiene una esfera obligatoria grande, extracelular que ligará su ligands respectivo (p.ej neurotransmitters y hormonas). Una vez que el ligand es ligado a su receptor, un cambio estructural ocurre. Este cambio estructural de la proteína G permite que G ligue GTP. Esto lleva a un otro cambio estructural de la proteína G, causando la separación del βγ-complex (G) de G. A este punto, tanto G como G son activos y capaces de seguir la señal transduction camino. Las clases diferentes de G los receptores conectados a la proteína tienen muchas funciones conocidas incluso el CAMPO y Phosphatidylinositol señalan caminos transduction. Una clase conocida como metabotropic glutamate receptores desempeña un papel grande en la activación del canal del ión indirecta por proteínas G. Estos caminos son activados por segundos mensajeros que inician cascadas de la señal que implican varias proteínas que son importantes para la respuesta de la célula.

G canales del ión de la proteína-gated tienen que ver con un tipo concreto de G el receptor conectado a la proteína. Estos canales del ión son canales del ión transmembrane con filtros de selectividad y un sitio de unión de la proteína G. Los GPCRs asociados con canales del ión de la proteína-gated G no se implican en la señal transduction caminos. Sólo directamente activan estos canales del ión usando proteínas efectoras o las propias subunidades de la proteína G (ver el cuadro). A diferencia de la mayor parte de efectores, no todos los canales del ión de la proteína-gated G hacen mediar su actividad por G de sus proteínas G correspondientes. Por ejemplo, la apertura de interiormente rectificar K (GIRK) canales es mediada por la encuadernación de G.

G canales del ión de la proteína-gated se encuentran principalmente en neuronas CNS y atrial myocytes, y afectan el flujo de potasio (K), calcio (Ca), sodio (Na) y cloruro (Cl) a través de la membrana plasma.

Tipos de canales del ión de la Proteína-gated G

Canales del potasio

Estructura

Cuatro proteína G gated potasio que rectifica interiormente (GIRK) subunidades del canal se ha identificado en mamíferos: GIRK1, GIRK2, GIRK3 y GIRK4. Las subunidades GIRK vienen juntos para formar canales del ión GIRK. Estos canales del ión, una vez activados, tienen el flujo en cuenta de iones del potasio (K) del espacio extracelular que rodea la célula a través de la membrana plasma y en el cytoplasm. Cada canal consiste en esferas que atraviesan la membrana plasma, formando la región del poro de K-selective a través de la cual los iones K fluirán. Ambos los finales del C-terminal N-and de los canales GIRK se localizan dentro del cytoplasm. Estas esferas se relacionan directamente con el βγ-complex de la proteína G, llevando a la activación del canal K. La familia del canal del ión GIRK es el único grupo de canales del ión de la proteína-gated G que se conoce relacionarse directamente con proteínas G. Estas esferas durante los finales del C-terminal N-and que se relacionan con las proteínas G contienen ciertos residuos que son críticos para la activación apropiada del canal GIRK. En GIRK4, el residuo del N-terminal es Sus 64 y el residuo del C-terminal es Leu-268; en GIRK1 son Sus 57 y Leu-262, respectivamente. Las mutaciones en estas esferas llevan a desensitivity del canal al βγ-complex y por lo tanto reducen la activación del canal GIRK.

Las cuatro subunidades GIRK son el 80-90% similares en su formación del poro y esferas transmembrane, un rasgo responsable por las semejanzas en sus estructuras y secuencias. GIRK2, GIRK3 y GIRK4 comparten una identidad total del 62% el uno con el otro, mientras GIRK1 sólo comparte la identidad del 44% con los demás. A causa de sus semejanzas, las subunidades del canal GIRK pueden venir juntos fácilmente para formar heteromultimers (una proteína con dos o más cadenas del polipéptido diferentes). GIRK1, GIRK2 y GIRK3 muestran la distribución abundante y que se superpone en el sistema nervioso central (CNS) mientras GIRK1 y GIRK4 se encuentran principalmente en el corazón. GIRK1 se combina con GIRK2 en el CNS y GIRK4 en el atrio para formar heterotetramers; cada final heterotetramer contiene dos subunidades GIRK1 y dos GIRK2 o subunidades GIRK4. Las subunidades de GIRK2 también pueden formar homotetramers en el cerebro, mientras las subunidades GIRK4 pueden formar homotetramers en el corazón. No se ha mostrado que las subunidades de GIRK1 son capaces de formar homotetramers funcional. Aunque las subunidades GIRK3 se encuentren en el CNS, su papel de formar canales del ión funcionales todavía es desconocido.

Subtipos y funciones respectivas

Un canal del potasio de la proteína-gated G es el canal del potasio interior-rectifing (IKACh) encontrado en el músculo cardíaco (expresamente, el nodo sinoatrial y atrios), que contribuye a la regulación del precio de corazón. Estos canales son casi completamente dependientes de la activación de la proteína G, haciéndolos únicos cuando comparado con otros canales de la proteína-gated G. La activación de los canales IKACh comienza con la liberación de acetylcholine (ACh) del nervio vagus en células del marcapasos en el corazón. ACh liga a M2 muscarinic acetylcholine receptores, que se relacionan con proteínas G y promueven la disolución de la subunidad G y G-complejo. IKACh se forma de dos subunidades del canal GIRK homólogas: GIRK1 y GIRK4. El G-complejo liga directamente y expresamente al canal IKACh a través de interacciones tanto con el GIRK1 como con subunidades GIRK4. Una vez que el canal del ión se activa, K iones se derraman de la célula y hacen que esto se hiperpolarice. En su estado hiperpolarizado, la neurona no puede disparar potenciales de acción como rápidamente, que reduce la marcha del latido del corazón.

La proteína G que hacia dentro rectifica K canal encontrado en el CNS es un heterotetramer formado de GIRK1 y subunidades GIRK2 y es responsable de mantener el potencial de la membrana que descansa y la excitabilidad de la neurona. Los estudios han mostrado las concentraciones más grandes del GIRK1 y subunidades GIRK2 para estar en las áreas dendritic de neuronas en el CNS. Estas áreas, que son ambos extrasynaptic (exterior a un synapse) y perisynaptic (cerca de un synapse), correlato con la concentración grande de receptores GABA en las mismas áreas. Una vez que los receptores GABA son activados por su ligands, tienen la disolución en cuenta de la proteína G en su α-subunit individual y βγ-complex por tanto puede activar por su parte los canales K. Las proteínas G conectan la rectificación interior K canales a los receptores GABA, mediando una parte significativa del GABA postsynpatic inhibición.

Además, se ha encontrado que GIRKs desempeñan un papel en un grupo de neuronas serotonergic en el núcleo raphe dorsal, expresamente los asociados con la hormona neuropeptide orexin. Se ha mostrado que el receptor 5-HT1A, un receptor serotonin y el tipo de GPCR, se conecta directamente con el α-subunit de una proteína G, mientras el βγ-complex activa GIRK sin el uso de un segundo mensajero. La activación subsecuente del canal GIRK media la hiperpolarización de neuronas orexin, que regulan la liberación de muchos otros neurotransmitters incluso noradrenaline y acetylcholine.

Canales de calcio

Estructura

Además del subconjunto de canales del potasio que son directamente gated por proteínas G, G proteínas puede también directamente la puerta ciertos canales del ión de calcio en membranas de la célula neuronales. Aunque los canales del ión de la membrana y la proteína phosphorylation sean típicamente indirectamente afectados por G los receptores conectados a la proteína vía proteínas efectoras (como el phospholipase C y adenylyl cyclase) y segundos mensajeros (como inositol triphosphate, diacylglycerol y AMPERIO cíclico), G proteínas pueden el cortocircuito el camino del segundo mensajero y puerta los canales del ión directamente. Tal evitación de los caminos del segundo mensajero se observa en myocytes cardíaco mamífero y se asocia vesículas sarcolemmal en las cuales los canales de Ca son capaces de sobrevivir y funcionar en ausencia de CAMPO, ATP o proteína kinase C cuando en la presencia de α-subunit activado de la proteína G. Por ejemplo, G, que es stimulatory a adenylyl cyclase, afecta al canal de Ca directamente como un efector. Este cortocircuito delimita la membrana, permitiendo la compuerta directa de canales de calcio por proteínas G producir efectos más rápidamente que la cascada del CAMPO podría. Esta compuerta directa también se ha encontrado en canales de Ca específicos en el músculo de corazón y esquelético T tubules.

Función

Vario umbral alto, despacio inactivating canales de calcio en neuronas son regulados por proteínas G. Se ha mostrado que la activación de α-subunits de proteínas G causa el cierre rápido de canales de Ca dependientes del voltaje, que causa dificultades en el tiroteo de potenciales de acción. Esta inhibición de canales de Calcio del voltaje-gated por G receptores conectados a la proteína se ha demostrado en el ganglio de la raíz dorsal de un pollito entre otras líneas celulares. Los estudios adicionales han indicado papeles tanto para G como para subunidades G en la inhibición de canales de Ca. La investigación adaptó a la definición de la participación de cada subunidad, sin embargo, no ha destapado la precisión o mecanismos por los cuales los canales de Ca se regulan.

El canal del ión que siente el ácido ASIC1a es una proteína-gated G específica canal de Ca. Río arriba M1 muscarinic acetylcholine receptor liga a proteínas de la G-clase G. Bloqueando este canal con el agonist oxotremorine se mostró que el methiodide inhibía corrientes ASIC1a. También se ha mostrado que las corrientes de ASIC1a se inhiben en la presencia de agentes que se oxidan y potentiated en la presencia de reducir reactivos. Una disminución y el aumento de la acumulación de Ca intracelular inducida por el ácido se encontraron, respectivamente.

Canales de sodio

Las medidas de la abrazadera del remiendo sugieren un papel directo para G en la inhibición de Na rápido corriente dentro de células cardíacas. Otros estudios han encontrado pruebas para un camino del segundo mensajero que puede controlar indirectamente estos canales. Si las proteínas G indirectamente o directamente activan canales del ión de Na no sidos definido con la certeza completa.

Canales del cloruro

Se ha encontrado que la actividad del canal del cloruro en epethelial y células cardíacas es el dependiente de la proteína G. Sin embargo, el canal cardíaco que se ha mostrado ser directamente gated por la subunidad G todavía no se ha identificado. Como con la inhibición del canal de Na, los caminos del segundo mensajero no se pueden rebajar en la activación del canal de Cl.

Estudios hechos en papeles de diferenciando del espectáculo de canales de Cl específicos de activación de la proteína G. Se ha mostrado que las proteínas G directamente activan un tipo del canal de Cl en el músculo esquelético. Otros estudios, en células CHO, han demostrado un canal de Cl conductance grande para ser activado diferencialmente por CTX-y proteínas G PTX-sensibles. El papel de proteínas G en la activación de canales de Cl es un área compleja de la investigación que es en curso.

Significado clínico e investigación en curso

Se ha mostrado que las mutaciones en proteínas G asociadas con canales del ión de la proteína-gated G se implican en enfermedades como epilepsia, enfermedades musculares, enfermedades neurológicas y dolor crónico, entre otros.

Epilepsia, dolor crónico y medicinas adictivas como cocaína, opioids, cannabinoids, y etanol todos afectan la excitabilidad neuronal y el precio de corazón. Se ha mostrado que los canales de GIRK son implicados en susceptibilidad de asimiento, dependencia de cocaína, y tolerancia aumentada por el dolor por opioids, cannabinoids, y etanol. Esta conexión sugiere que los moduladores del canal GIRK pueden ser agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de estas condiciones. Los inhibidores del canal de GIRK pueden servir para tratar dependencias por la cocaína, opioids, cannabinoids, y etanol mientras el canal GIRK activators puede servir para tratar síntomas de abstinencia.

Intoxicación de alcohol

Se ha mostrado que la intoxicación de alcohol directamente se relaciona con las acciones de canales GIRK. Los canales de GIRK tienen un bolsillo hydrophobic que es capaz del etanol obligatorio, el tipo de alcohol encontrado en bebidas alcohólicas. Cuando el etanol sirve de un agonist, canales de GIRK en la experiencia cerebral prolongada abriéndose. Esto causa la actividad neuronal disminuida, el resultado de que se manifiesta como los síntomas de la intoxicación de alcohol. El descubrimiento del bolsillo hydrophobic capaz del etanol obligatorio es significativo en el campo de la farmacología clínica. Los agentes que pueden servir como agonists a este sitio de unión pueden ser potencialmente útiles en la creación de medicinas para el tratamiento de desórdenes neurológicos como la epilepsia en la cual el tiroteo neuronal excede niveles normales.

Cáncer de mama

Los estudios han mostrado que una relación existe entre canales con subunidades GIRK1 y el camino del receptor de la beta-adrenergic en células del cáncer de mama responsables de la regulación de crecimiento de las células. Se ha encontrado que aproximadamente el 40% de tejidos del cáncer de mama humanos primarios lleva el mRNA que cifra para subunidades GIRK1. Se ha mostrado que el tratamiento del tejido del cáncer de mama con el alcohol provoca el crecimiento aumentado de las células cancerosas. El mecanismo de esta actividad todavía es un sujeto de la investigación.

Abajo síndrome

La regulación cardíaca cambiada es común en adultos diagnosticados con Abajo el síndrome y se puede relacionar con canales del ión de la proteína-gated G. El gene KCNJ6 se localiza en el cromosoma 21 y codifica para la subunidad de la proteína GIRK2 de la proteína-gated G K canales. La gente con Abajo el Síndrome tiene tres copias del cromosoma 21, causando una sobreexpresión de la subunidad GIRK2. Los estudios han encontrado que los ratones recombinant que sobreexpresan subunidades de GIRK2 muestran respuestas cambiadas a medicinas que activan la proteína-gated G K canales. Estas respuestas cambiadas se limitaron con el nodo sino-atrial y atrios, ambas áreas que contienen a muchos proteína-gated G K canales. Tales conclusiones podrían llevar potencialmente al desarrollo de medicinas que pueden ayudar a regular el desequilibrio comprensivo y paracomprensivo cardíaco en Abajo adultos del Síndrome.

Atrial crónico fibrillation

Atrial fibrillation (ritmo de corazón anormal) tiene que ver con la duración de potencial de acción más corta y creído ser afectado por la proteína-gated G K canal, yo. Yo canaliza, cuando activado por proteínas G, tiene el flujo en cuenta de K a través de la membrana plasma y en la célula. Esto interiormente rectificación corriente hiperpolariza la célula, así terminando el potencial de acción. Se ha mostrado esto en atrial crónico fibrillation allí un aumento de esta rectificación corriente debido a constantemente activado yo canales. El aumento de los resultados corrientes que rectifican en la duración de potencial de acción más corta experimentada en atrial crónico fibrillation y lleva a fibrillating subsecuente del músculo cardíaco. Obstruyéndome canalizo la actividad podría ser un objetivo terapéutico en atrial fibrillation y es un área bajo el estudio.

Dirección de dolor

Los canales de GIRK se han demostrado en vivo para implicarse en opioid-y analgesia inducida por el etanol. Estos canales específicos han sido el objetivo de estudios recientes que tratan con desacuerdo genético y sensibilidad frente a analgésicos opioid debido a su papel en la analgesia opioid-inducida. Varios estudios han mostrado que cuando opioids se prescriben para tratar el dolor crónico, los canales de GIRK son activados por cierto GPCRs, a saber opioid receptores, que lleva a la inhibición de la transmisión nociceptive, que así funciona en el alivio de dolor. Además, los estudios han mostrado que las proteínas G, expresamente la subunidad alfa de Gi, directamente activan GIRKs que se encontraron participar en la propagación de la analgesia inducida por la morfina en espinas inflamadas de ratones. La investigación que pertenece a la dirección de dolor crónica sigue realizándose en este campo.

Véase también



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